BERLİN: Proteinlerin çoğu, farklı hücrelerde “hücresel yoğunlaşmalar” olarak adlandırılan protein açısından zengin damlacıklar. Bu proteinler, adres etiketleri olarak işlev gören dizi özelliklerini taşırlar. yumurta akı geri çekmek için yoğunlaşan. Etiketler karıştırılırsa, proteinler yanlış kondense girebilir. Çok uluslu bir klinik tıp ve temel biyoloji araştırmacıları ekibine göre bu, birçok çözülmemiş sorunun kaynağı olabilir. bozukluklar.
Bulgular Nature dergisinde yayınlandı.
BPTA sendromlu hastalar tipik olarak kısa olan kusurlu uzuvlara sahiptir. parmaklar ve ekstra ayak parmakları, bacaklarında eksik kaval kemiği ve küçülmüş beyin boyutu. Araştırmacıların keşfettiği gibi, BPTAS’a, temel bir proteinin hücre çekirdeğindeki büyük bir proteinli damlacık olan nükleolusa göç etmesine neden olan özel bir genetik değişiklik neden olur. Sonuç olarak, nükleolar kondensin işlevi inhibe edilir ve geliştirilir. hastalık gelişir.
Denise, “Bu tek hastalıkta bulduğumuz şey daha birçok koşul için geçerli olabilir. Muhtemelen yalnızca bir kez var olan nadir bir tek boynuzlu at değildir. Şimdiye kadar fenomeni göremedik çünkü onu nasıl arayacağımızı bilmiyorduk” diyor Denise. Charite’s Institute for Medical and Human Genetics – Universitatsmedizin Berlin’de klinik genetikçi olan Dr.
Ekip, Berlin’deki Max Planck Moleküler Genetik Enstitüsü’nden (MPIMG), Schleswig-Holstein Üniversite Hastanesi’nden (UKSH) ve dünyanın dört bir yanından işbirlikçilerden bilim adamları ile işbirliği içinde, kapıyı açıklığa kavuşturabilecek yeni teşhisler için zorluyor. çok sayıda başka hastalığın yanı sıra gelecekteki olası tedaviler.
MPIMG araştırma grubu lideri Denes Hnisz, “Kalıtsal hastalıklar ve kanser de dahil olmak üzere çok çeşitli hastalıklarda rol oynayabilecek yeni bir mekanizma keşfettik” diyor. “Aslında, 101’inin farklı bozukluklarla ilişkili olduğu bilinen 600’den fazla benzer mutasyon keşfettik.”
Lübeck ve Kiel’deki UKSH’den insan genetikçisi Malte Spielmann, “Asıl çalışma daha yeni başlıyor” diye ekliyor. “Bu tür hastalığa neden olan mutasyonlara sahip daha birçok gen bulacağız ve şimdi bunların etki mekanizmalarını test edebiliriz.”
Etkilenen bireyler, yalnızca kısmen uzun süredir devam eden hastalık adı olan “brakifalanji-polidaktili-tibial aplazi/hipoplazi sendromu” (BPTAS) tarafından tanımlanan, uzuvlar, yüz ve sinir ve iskelet sistemlerinde karmaşık ve belirgin malformasyonlara sahiptir.
Charite Tıbbi ve İnsan Genetiği Enstitüsü klinik genetikçisi Martin Mensah, “Dünya çapında belgelenmiş ondan az vakayla, hastalık yalnızca nadir değil, aynı zamanda son derece nadirdir” dedi. Nedeni bulmak için o ve meslektaşları, etkilenen beş kişinin genomlarının kodunu çözdüler ve HMGB1 proteini geninin tüm hastalarda değiştirilmiş olduğunu buldular.
Bu protein, hücre çekirdeğindeki genetik materyali organize etme görevine sahiptir ve örneğin genleri okumak için diğer moleküllerin DNA ile etkileşimini kolaylaştırır.
Farelerde, her iki kromozomdaki genin tamamen kaybı felakettir ve embriyonun ölümüne yol açar. Bununla birlikte, yalnızca bir mutasyona uğramış kopyası olan bazı hastalarda, hücreler diğer kromozomdaki bozulmamış kopyayı kullanır ve bu da yalnızca hafif bir nörogelişimsel gecikmeye neden olur. Ancak yeni keşfedilen vakalar bu şemaya uymuyordu.
Berlin Sağlık Enstitüsü (BIH) ve Charite Klinisyen Bilim Adamı Programı üyesi Mensah, “Akraba olmayan beş kişinin tümü aynı son derece nadir durumu gösterdi ve neredeyse aynı mutasyona sahipti.” Dedi. “Bu nedenle, HMGB1 mutasyonunun hastalığın nedeni olduğundan eminiz. Bununla birlikte, o zamanlar, gen ürününün hastalığa işlevsel olarak nasıl neden olduğu hakkında hiçbir fikrimiz yoktu, özellikle de işlev kaybı mutasyonlarının bildirildiğine göre diğer fenotiplerle sonuçlandığı göz önüne alındığında. .”
Daha yakından bakıldığında, HMGB1’in farklı mutasyonlarının farklı sonuçları olduğu ortaya çıktı. Sekans verileri, ciddi malformasyonları olan etkilenen bireylerde, HMGB1 geninin son üçte biri için okuma çerçevesinin kaydığını gösterdi.
Proteine çevrildikten sonra, karşılık gelen bölge artık negatif yüklü amino asit yapı taşları ile değil, pozitif yüklü amino asit yapı taşları ile donatılmıştır. Bu, üçe bölünemeyen bir dizi genetik harf dizide eksik olduğunda olabilir, çünkü tam olarak üç ardışık harf her zaman proteinin bir yapı taşını kodlar.
Bununla birlikte, proteinin kuyruk kısmının tanımlanmış bir yapısı yoktur. Bunun yerine, bu kısım molekülden gevşek bir lastik bant gibi sarkar. Bu tür protein kuyruklarının hedeflerinin (“özünde düzensiz bölgeler” olarak anılır) incelenmesi zordur çünkü bunlar genellikle yalnızca diğer moleküllerle birleştirildiğinde etkili olurlar. Peki mutasyonları nasıl gözlemlenen hastalığa yol açabilir?
Bu soruyu yanıtlamak için tıp araştırmacıları, önemli genleri kontrol eden hücresel kondensatlarla çalışan MPIMG biyokimyacıları Denes Hnisz ve Henri Niskanen’e başvurdu. Bu damlacık benzeri yapılar, salata sosundaki yağ ve sirke damlacıkları gibi davranır. Çok sayıda farklı molekülden oluşurlar, çevrelerinden ayrılırlar ve dinamik değişimlere uğrayabilirler.
Niskanen, “Pratik nedenlerle hücre içinde yoğunlaşma oluştuğunu düşünüyoruz” diye açıklıyor. Belirli bir görev için moleküller, örneğin bir geni okumak için bu şekilde gruplandırılır. Yalnızca bu görev için, birkaç yüz proteinin bir şekilde doğru yere giden yolu bulması gerektiğini söylüyor.
Protein uzantılarının fiziksel özelliklerinin bu açıdan ne kadar önemli olduğunu açıklamak için bir örnek veren Niskanen, “Genellikle net bir biyokimyasal rol oynamayan, özünde düzensiz bölgelerin, yoğuşma oluşumundan sorumlu olduğu düşünülüyor” diyor. “Nispeten sıkı bir şekilde bir arada tutan ve çok az çabayla ayrılabilen çok sayıda gevşek lastik banttan kolayca bir top yapabilirim. Öte yandan, pürüzsüz bir misina veya bant yumağı çok farklı davranır.”
Hücre çekirdeğindeki nükleolus da mikroskop altında dağınık koyu bir benek olarak görünen bir yoğunlaşmadır. Pozitif yüklü kuyrukları olan birçok protein burada oyalanmayı sever. Bunların çoğu, protein sentezi için gerekli olan makineyi sağlayarak bu yoğunlaşmayı hücresel işlevler için gerekli kılar.
Ekibin izole protein ve hücre kültürleri ile yaptığı deneylerde belirttiği gibi, pozitif yüklü moleküler kuyruğu ile mutasyona uğramış protein HMGB1 de nükleolusa çekilir.
Ancak mutasyona uğramış protein bölgesi de yağlı, yapışkan bir kısım aldığından topaklanma eğilimi gösterir. Niskanen’in mikroskop altında gözlemleyebildiği nükleol sıvı benzeri özelliklerini kaybeder ve giderek katılaşır. Bu, hücrelerin hayati fonksiyonlarını azalttı – mutasyona uğramış protein ile, bir kültürde mutasyon olmayan bir hücre kültürüne kıyasla daha fazla hücre öldü.
Araştırma ekibi daha sonra benzer olayları arayan binlerce kişiden alınan genomik verilerin veritabanlarını aradı. Aslında, bilim adamları 66 proteinde altı yüzden fazla benzer mutasyon tanımlayabildiler; burada okuma çerçevesi, protein kuyruğundaki bir mutasyon tarafından kaydırıldı, bu da onu hem daha pozitif yüklü hem de “yağlı” hale getirdi. Mutasyonlardan 101’i daha önce çeşitli koşullarla ilişkilendirilmişti.
Ekip, bir hücre kültürü testi için 13 mutant gen seçti. 13 olgunun 12’sinde mutant proteinler nükleolde lokalize olmayı tercih etti. Test edilen proteinlerin yaklaşık yarısı, BPTA sendromunun hastalık mekanizması gibi görünen nükleol işlevini bozmuştur.
Çalışmayı Denes Hnisz ve Denise Horn ile birlikte yöneten Malte Spielmann, “Klinik araştırmalar için çalışmamız ufuk açıcı bir etkiye sahip olabilir” diyor. “Gelecekte, bazı genetik hastalıkların nedenlerini kesinlikle açıklayabiliriz ve umarım bir gün onları tedavi edebiliriz.”
Horn, “Bununla birlikte, BPTAS gibi doğuştan genetik hastalıkların tedavisi, yeni bilgilerimizle bile neredeyse imkansız” diyor. “Malformasyonlar anne karnında geliştiği için gelişmeden önce ilaçla tedavi edilmeleri gerekir. Bunu yapmak çok zor olur.”
Ancak tümör hastalıkları da büyük ölçüde genetik olarak belirleniyor, diye ekliyor Hnisz: “Hücresel yoğunlaşmalar ve ilgili faz ayrımı, kanserde de rol oynayan hücrenin temel bir mekanizmasıdır. Bunun için hedefe yönelik tedaviler geliştirme fırsatı çok daha yüksektir.”